Pulsations - génétique

L’expertise de la consultation “génétique-maladies osseuses”

lbgb — Wed, 01 Feb 2023 11:01:59 +0000

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Clémentine Fitaire

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Shutter2U

Depuis cinq ans, une consultation diagnostique multidisciplinaire réunit des spécialistes de médecine génétique et des maladies osseuses.

Face à une suspicion de maladie osseuse génétique, une consultation spécifique peut proposer aux personnes concernées une investigation diagnostique de pointe, un accompagnement adapté, mais aussi la possibilité de participer à des essais cliniques et à des protocoles de recherche.

Après examen clinique, anamnèse personnelle et familiale, un test génétique pourra être envisagé. « Ces tests portent sur un panel de gènes sélectionnés selon le type de pathologie suspectée : ostéogenèse imparfaite, hyperparathyroïdie, hypophosphatasie, etc. », explique le Pr Andrea Trombetti, médecin adjoint agrégé du Service des maladies osseuses.

La consultation, réalisée conjointement avec la Dre Siv Fokstuen, du Service de médecine génétique, peut être élargie à d’autres spécialités - orthopédie par exemple -, dès lors que la pathologie considérée s’avère complexe et nécessite une prise en charge multidisciplinaire. Pour les jeunes patients et patientes, le dispositif intègre les équipes de pédiatrie au processus, notamment dans le contexte de la transition (vers le service adultes).

Expertise du Genome board

En cas de test génétique, après l’obtention des résultats, la certitude d’un diagnostic n’est cependant pas systématique. « Soit la mutation a déjà été caractérisée par le passé et le diagnostic est certain, soit le résultat n’est pas si clair, et des investigations génétiques complémentaires sont nécessaires », note le Pr Trombetti. Le processus d’analyse peut ainsi être complété par l’expertise du Genome board.

Cette consultation commune génétique-maladies osseuses s’inscrit dans un projet de reconnaissance du Service des maladies osseuses des HUG comme centre de références par la KOSEK (Coordination nationale des maladies rares).

Pour adresser un patient ou une patiente à la consultation commune génétique-maladies osseuses : www.hug.ch/consultation/maladies-osseuses

Une prestation unique en Suisse

Fort de son expertise, le Service des maladies osseuses a développé une compétence unique en Suisse pour la lecture des biopsies osseuses : l’histomorphométrie. Cette plateforme d’analyse quantifie différentes activités cellulaires, notamment chez les personnes souffrant d’insuffisance rénale, afin de caractériser leur atteinte osseuse.

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Mieux réfléchir aux symptômes inexpliqués

lbgb — Wed, 01 Feb 2023 10:56:06 +0000

Texte:

Clémentine Fitaire

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Getty Images

Comment orienter les personnes dont les symptômes inexpliqués compliquent le diagnostic ? Une consultation spécifique, initiée en 2016, leur est destinée.

Dans le cadre de la certification de Centre pour les maladies rares, remise par la KOSEK (Coordination nationale des maladies rares), la consultation Symptômes inexpliqués-diagnostics difficiles (SIDD) prend en charge des personnes rencontrant un parcours médical long et complexe.

Il peut ainsi s’agir de maladies rares, génétiques ou non, de formes très atypiques de maladies fréquentes, parfois de syndromes douloureux chroniques révélant des désordres immunologiques ou endocriniens, ou encore de maladies métaboliques.

Coordonnée par les Prs Jérôme Stirnemann et Jacques Serratrice du Service de médecine interne générale, la consultation a lieu suite à une question soumise par la ou le médecin en charge du ou de la patiente, à travers le portail romand des maladies rares. « L’étude du dossier médical nous permet d’effectuer un travail bibliographique préliminaire nécessaire. Elle précède la consultation proprement dite avec le ou la patiente, que nous menons conjointement avec le Pr Stirnemann, afin de confronter nos points de vue sur ces cas complexes », explique le Pr Serratrice.

À l’issue de cette rencontre, une hospitalisation de jour à l’Unité d’investigations et de traitements brefs (UITB) peut être proposée afin de compléter les explorations et d’impliquer d’autres spécialistes selon leur domaine de compétences. « La consultation SIDD n’est pas dévolue au suivi des patients et patientes. Elle apporte plutôt une expertise supplémentaire et multidisciplinaire à une situation complexe », relève le Pr Serratrice.

La difficulté du diagnostic

La dernière étape du processus consiste à échanger autour d’un « SIDD board », une réunion de concertation réunissant les différents services impliqués ainsi que les médecins en charge du malade, en ville ou dans l’institution. Selon les conclusions, un diagnostic peut parfois être posé. D’autres cas nécessitent souvent d’avantage d’explorations, notamment génétiques.

Dans ce parcours long et parfois difficile émotionnellement pour les personnes, l’expertise du Dr Vasileios Chytas et de la Dre Lamyae Benzakour, du Service de psychiatrie de liaison, est utile et régulièrement sollicitée.

Un centre de médecine intégrative, actuellement en projet, pourrait également s’avérer être un apport pour améliorer encore la prise en charge des symptômes rencontrés.

Pour adresser un ou une patiente à la Consultation SIDD :

Portail romand des maladies rares
Tel : 0848 314 372
E-mail : contact@infomaladiesrares.ch

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Une consultation pour les maladies rénales génétiques

lbgb — Wed, 07 Dec 2022 11:30:06 +0000

Texte:

Clémentine Fitaire

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Plusieurs maladies des reins ont une origine génétique. Pour les détecter au mieux, une consultation multidisciplinaire permet un diagnostic précoce et la mise en place d’une prise en charge rapide afin d’améliorer le pronostic et le risque de transmission.

Parmi les maladies rénales idiopathiques, beaucoup sont transmises de manière héréditaire. Ces pathologies sont pour la plupart rares (excepté la polykystose), mais nombreuses. Une consultation spécifique, réunissant des néphrologues adultes et pédiatriques ainsi que des spécialistes du Centre de médecine génomique des HUG, accueille les personnes présentant une suspicion de maladie rénale génétique.

« Nous disposons aux HUG d’outils extrêmement performants – notamment le séquençage à haut débit de l’exome (partie du génome qui code pour les protéines) – pour mener des analyses complètes concernant les maladies actuellement connues du rein. En trois semaines, après avoir validé les démarches auprès de l’assurance, nous pouvons obtenir un diagnostic », explique la Pre Sophie de Seigneux, médecin-cheffe du Service de néphrologie et hypertension des HUG et professeure ordinaire à l'Université de Genève (UNIGE).

Une anamnèse familiale précieuse

Face à une atteinte rénale inexpliquée chez un patient ou une patiente jeune, une anamnèse familiale, une évaluation générale et, si besoin, le recours aux analyses génétiques appropriées sont proposés. Outre l’amélioration de sa prise en charge, cela permet d’arrêter les investigations après parfois des années d’errance diagnostique et de l’informer des éventuelles solutions thérapeutiques à disposition ou en cours d’étude. « Certaines de ces maladies génétiques n’ont pas encore de traitement, mais des avancées majeures se font dans le domaine des thérapies géniques », souligne la Pre de Seigneux. Poser un diagnostic favorise également la mise en place de mesures de prévention dans le cercle familial, dont les membres pourront bénéficier d’une prise en charge plus précoce.

Pour adresser un ou une patiente en cas de suspicion familiale ou d’atteinte rénale peu claire :

Pour les adultes : Secrétariat du Service de médecine génétique : 022 372 18 55, secretariat.genetique@hcuge.ch
Pour les enfants : Secrétariat de l’Unité de néphrologie pédiatrique, consultations ambulatoires : 022 372 46 00, nephro.ped@hcuge.ch

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Quand génétique rime avec éthique

admin — Tue, 25 Oct 2022 15:25:50 +0000

Texte:

Elodie Lavigne

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Fred Merz | lundi 13

En janvier dernier, la Pre Ariane Giacobino, médecin adjointe agrégée au Service de médecine génétique des HUG, a été nommée au Comité consultatif national d’éthique en France (CCNE), où elle est la seule personnalité étrangère à siéger. Retour sur cette distinction et sur son parcours.

«C’est la nomination dont je suis la plus fière. Lorsque j’ai reçu cette nouvelle, ma joie était telle que je ne tenais plus en place», raconte la Pre Ariane Giacobino. Chaque mois, la généticienne se rend à Paris pour réfléchir à des questions éthiques au sein d’un comité riche en personnalités issues de domaines très variés et pointus. « Cela nous oblige à simplifier notre pensée et à ouvrir notre réflexion. Il faut faire preuve d’humilité, ne pas penser qu’on sait déjà. Relever toute la complexité d’un sujet est un joli exercice. »

Dans sa spécialité, l’éthique est omniprésente : «Avant de faire un dépistage génétique, il faut se demander dans quelle situation nous mettrons la personne. Avec les couples confrontés à des choix difficiles par exemple, nous devons peindre la diversité et faire preuve de neutralité. » Cette attention à l’autre n’est pourtant pas ce qui a amené la Genevoise, française par sa mère et italienne par son père, à la génétique : « Timide, je ne me sentais pas exercer une médecine où le contact avec les patientes et patients était au premier plan. J’aimais les sciences, le technique, le concret et le maîtrisable. Je préférais la réflexion et l’infiniment petit.»

Après un an de neuropathologie, elle choisit la génétique, alors en plein essor : «C’est une discipline au carrefour de toutes les autres car il y a de l’ADN dans tous les organes. » Cette manière cartésienne d’appréhender la maladie lui convient à ses débuts, mais l’humain la rattrape. Elle glisse alors vers une activité clinique, en plus de la recherche : « Je trouvais le laboratoire un peu sec…» Dans ses consultations, elle reçoit des personnes inquiètes par rapport à leur histoire familiale. Elle y aborde le risque de handicap comme la trisomie 21, les problèmes liés à la reproduction (fausses couches, infertilité, etc.), les maladies génétiques.

Enthousiasme pour l’épigénétique

Puis l’épigénétique, l’un de ses sujets de recherche, lui a ouvert de nouvelles voies de compréhension : «Cela nous a permis de sortir d’une vision simpliste, celle d’un gène responsable d’une maladie.» Ainsi, l’environnement, que ce soient les famines, les guerres ou des traumatismes plus individuels, entre autres, agit sur le génome en modifiant l’expression des gènes. Loin d’être une science hors sol, la génétique et l’épigénétique sont donc au cœur du réel : «Nous touchons à la vie elle-même et à l’infini des possibilités. » Parfois, dans ses plus durs aspects, reconnaît la généticienne : « Nous sommes parfois des oiseaux de mauvais augure.» Cerner la malchance, en faire quelque chose pour mieux la gérer peut néanmoins être un soulagement. C’est ce qu’elle constate au travers de celles et ceux qu’elle accompagne : «Les résultats d’un test génétique peuvent mettre fin à la culpabilité et à des tentatives d’explications extravagantes. Car face à l’impensable, nous sommes toutes et tous tentés de nous raconter une histoire, comme pour nous excuser de ce qui arrive.»

Naître en bonne santé, ce miracle

À force de détricoter les histoires individuelles et familiales, cette mère de deux garçons a conscience que naître et vivre en bonne santé relève du miracle. «Il y a des accidents génétiques qui peuvent ruiner une vie. Mais les gens sont d’une résilience extraordinaire. Ce sont des leçons d’humilité.» La Pre Giacobino garde un lien avec les enfants trisomiques et leurs familles : «Nous sommes garants et garantes de leur santé et les tenons informés des avancées scientifiques sur cette maladie, emblématique de la génétique.»

Née d’un père ingénieur – comme tous les hommes de la famille – et d’une mère femme au foyer, la Pre Ariane Giacobino n’a pas suivi la trace de ses ancêtres. Mais connaître ses origines fait partie de la culture familiale : «Nous avons des mètres de papier avec des arbres généalogiques. La loyauté familiale, le sentiment d’appartenance et la logique sont très forts.» Elle se réjouit que ses fils, étudiants en droit, aient trouvé leur propre voie. De son côté, cette passionnée de génétique a surtout dû se battre contre elle-même et son besoin de maîtrise pour s’accorder du temps pour elle : «Je m’autorise le luxe de lire – La Grande Peur dans la montagne de Ramuz en ce moment –, d’aller au théâtre et de voir mes amis.»

1967 Naissance à Marseille.
1993 Doctorat en Médecine à l’Université de Genève.
2000 et 2002 Naissance de Romain puis d’Adrien.
2003 FMH en génétique médicale.
2003-2006 Professeure assistante à l’Université de Pittsburgh (États-Unis).
2006 Cheffe de clinique scientifique aux HUG.
2018 Parution de Peut-on se libérer de ses gènes ? L’épigénétique, Éd. Stock.
2022 Nommée au Comité consultatif national d’éthique français (CCNE).

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« Je peux enfin prétendre à une vie normale »

wiyu — Sat, 01 Jan 2022 15:29:47 +0000

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Clémentine Fitaire

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Hervé Annen

Il y a deux ans, Matthieu a entamé une nouvelle vie. Le jeune homme de 28 ans, atteint de mucoviscidose*, a pu bénéficier d’un nouveau traitement aux résultats spectaculaires.

« Mon quotidien a changé du tout au tout. Aujourd’hui, j’ai une vie normale et je travaille à 100 %, chose que je n’aurais pas pu envisager par le passé », résume Matthieu Larraz. Ce miracle, il le doit à de petits comprimés roses et bleus qu’il prend matin et soir : cette trithérapie récemment autorisée par Swissmedic associant trois molécules qui corrigent un défaut lié à la mutation Delta-F508. Située sur le chromosome 7, celle-ci entraîne un mauvais fonctionnement des organes, notamment des poumons. Tandis que les traitements existants agissaient sur les conséquences de la maladie, la nouvelle trithérapie s’attache à corriger directement l’origine du défaut, présent chez 85 % des personnes atteintes de mucoviscidose. Matthieu fait partie de cette catégorie.

Un parcours sinueux

Avant la mise sur le marché de ce traitement, l’horizon s’annonçait pourtant sombre pour le jeune homme. En 2019, alors que son état de santé se dégrade et que les antibiotiques ne parviennent plus à freiner l’évolution de la maladie, Matthieu décide d’entamer les procédures pour bénéficier d’une greffe pulmonaire. Quelques jours après son inscription sur la liste d’attente, les choses s’accélèrent : une paire de poumons est disponible à Lausanne. Cependant, le jour de l’opération, la greffe est annulée à cause d’une défaillance du greffon. « Ça a été la douche froide, c’est comme si cette journée n’avait jamais existé », se souvient-il.

Mais l’ascenseur émotionnel est en marche et dès le lendemain de cette occasion ratée, le jeune homme reçoit un appel du Dr Jérôme Plojoux, médecin adjoint au Service de pneumologie des HUG et responsable de la consultation de mucoviscidose adulte, lui proposant de se porter candidat au programme d’essai de la nouvelle trithérapie. « Deux mois après, j’avalais le premier comprimé, prêt à tout tenter pour améliorer mon état de santé qui se détériorait sous mes yeux », confie-t-il.

Plus besoin de greffe

Les résultats ne se font pas attendre. « Alors que depuis des années je toussais tout le temps, avec beaucoup d’expectorations, des essoufflements… les premiers effets se sont fait sentir quelques heures après le début du traitement. En deux semaines, mes symptômes avaient quasiment disparu, explique Matthieu. Très vite, face à cette amélioration spectaculaire et pour laisser ma place à quelqu’un d’autre, j’ai demandé à ce qu’on me retire de la liste d’attente de receveur de greffe. »

Aujourd’hui, le jeune homme a gagné plus de 50 % de capacité pulmonaire. Son quotidien en a été profondément transformé. « La nuit, je peux enfin dormir. La toux me réveillait toutes les heures, sans possibilité de vraiment récupérer. » Le risque d’épisodes d’exacerbations infectieuses, aux complications parfois dramatiques pour les personnes atteintes de mucoviscidose, est quant à lui réduit d’environ 70 %. Ce qui améliore la santé du malade et réduit drastiquement la prise d’antibiotiques.

À ces effets à court terme s’ajouteront probablement des bénéfices sur la durée. Certes, ce traitement est à prendre à vie, mais le jeu en vaut la chandelle et le recul dira si le recours aux greffes et l’espérance de vie en seront modifiés de façon significative. Quant aux effets secondaires, ils sont très rares. Maux de tête, sensation de blocage du nez transitoire, toxicité pour le foie ou réaction allergique sont quelques-unes des manifestations parfois recensées. « Personnellement, je n’ai rien eu de tout cela », constate Matthieu.

La trithérapie peut être proposée à une majorité de patients et patientes qui, comme Matthieu, présentent le défaut génétique visé. Mais qu’en est-il pour les 15 % chez qui la maladie s’exprime sur l’une des 300 autres mutations en jeu dans l’apparition de la mucoviscidose ? Pour elles et eux, les médicaments existants parviennent à agir sur les symptômes, mais la recherche se poursuit pour atteindre, un jour peut-être, des résultats aussi spectaculaires que ceux de la nouvelle trithérapie.

* Mucoviscidose : maladie génétique qui atteint différents organes et se manifeste notamment par un épaississement des sécrétions respiratoires. À un stade avancé, elle peut entraîner une détresse respiratoire et un déficit en oxygène et nécessiter une transplantation pulmonaire. Elle se dépiste à la naissance et touche environ un nouveau-né sur 2'700 en Suisse.

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«La neuro-pédiatrie est une spécialité multidisciplinaire par excellence»

admin — Tue, 28 Apr 2020 12:31:32 +0000

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Laetitia Grimaldi

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Fred Merz | lundi13

Tandis que son domaine connaît une véritable révolution grâce à l’essor de la génétique, le Dr Christian Korff, responsable de l’Unité de neuropédiatrie, reste mobilisé sur des enjeux majeurs en lien avec le quotidien des enfants.

Pulsations Quels sont les troubles dont souffrent les enfants adressés à l’Unité de neuropédiatrie des HUG?

Dr Christian Korff Le domaine est vaste. Il inclut les nombreuses formes d’épilepsie, les céphalées, les mouvements anormaux (tics, tremblements, etc.), les pathologies du muscle et du nerf périphérique, le handicap au sens large, ainsi que les troubles complexes des apprentissages scolaires. La neuropédiatrie est une spécialité multidisciplinaire par excellence.

En effet, du fait de la rareté et la complexité des pathologies rencontrées, il est souvent nécessaire d’aborder en parallèle plusieurs aspects de la santé de l’enfant. De longue date, nous travaillons donc en synergie avec un grand nombre de collègues, personnel infirmier et des soins, neuropsychologues, neurologues ou encore spécialistes en génétique. La participation active des parents aux soins de leurs enfants fait également partie intégrante du suivi.

En quoi la génétique a-t-elle changé la prise en charge au sein de votre unité?

Depuis quelques années, un changement majeur de paradigme s’est opéré. Auparavant, il nous arrivait d’hésiter avant de lancer des investigations génétiques, souvent coûteuses et longues, le tout sans aucune garantie d’obtenir un diagnostic clair et encore moins de disposer de traitements appropriés. Pour ne citer qu’un exemple, aujourd’hui un diagnostic génétique peut être posé jusque dans 40% des cas impliquant un retard du développement et une épilepsie sévère. Il s’agit d’un progrès considérable, d’autant plus qu’un traitement spécifique peut parfois être proposé. Bien sûr, un long chemin reste à parcourir pour généraliser ces avancées…

Car rappelons-le, repérer un gène défectueux ne signifie pas trouver un traitement dans la foulée.

Effectivement. Les investigations génétiques sont d’une complexité inouïe: plus nous ouvrons de portes, plus nous en découvrons d’autres restant à forcer. Un gène défectueux n’explique pas forcément les symptômes de l’enfant. Comme souvent en médecine, tout résultat doit être interprété dans son contexte et mis en lien avec les bases cliniques de notre métier. Celles-ci incluent le dialogue et l’examen neurologique, éléments capitaux à ne pas négliger.

Les thérapies géniques, visant à «réparer» des gènes défectueux, demeurent extrêmement coûteuses. L’aspect financier est-il souvent en question?

C’est incontournable. Pour certaines pathologies neuromusculaires par exemple, une approche par thérapie génique est maintenant disponible. Ces prises en charge soulèvent de nombreuses questions éthiques, liées notamment aux coûts des traitements disponibles et à leur remboursement par les assurances. Des éléments à mettre en balance avec les bénéfices cliniques – réels ou espérés – pour les enfants et leurs familles. La science avance à pas de géant et le débat doit être ouvert. Nous multiplions nous-mêmes les échanges et les discussions à ce sujet, à l’instar du symposium d’éthique en neuropédiatrie que nous avons organisé aux HUG en février dernier, en présence d’experts et d’expertes de renommée internationale.

Que vous inspirent ces enfants que vous recevez, pour des pathologies souvent sévères et parfois sans perspective thérapeutique?

Les enfants ont une capacité de résilience et d’acceptation stupéfiante. Ils parviennent souvent à faire cohabiter un mélange d’abnégation et de courage avec un univers fait de jeux et de vie dans l’instant présent. Les pathologies touchant le système nerveux sont pourtant extraordinairement complexes à gérer au quotidien par les enfants eux-mêmes, leurs parents, leur fratrie. Le regard porté à leur encontre est souvent négatif. L’un des rôles capitaux de tous les membres de l’équipe de neuropédiatrie est de les accompagner pour que leur intégration dans la société soit la plus satisfaisante possible.

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Trouver les causes de la déficience intellectuelle

admin — Mon, 01 Apr 2019 12:55:06 +0000

Texte:

Giuseppe Costa

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Bogsch & Bacco

De nombreux adultes en situation de handicap, avec autisme ou déficience intellectuelle, ne connaissent pas la cause de leur maladie.

Pourtant, avec l’amélioration des outils d’analyse et des connaissances, la proportion de causes génétiques identifiées est toujours plus grande. D’où la création en 2015 d’une consultation intégrée génétique-psychiatrie adulte. La Dre Ariane Giacobino, médecin adjointe agrégée au Service de médecine génétique, et le Dr Markus Kosel, médecin adjoint agrégé, responsable de l’Unité de psychiatrie du développement mental, ont uni leurs compétences dans une approche conjointe.

Trouver la cause d’un handicap déculpabilise les parents, mais pas seulement. «Pour le patient, elle permet de préciser la trajectoire du développement attendue, de mettre en place un suivi médical en anticipant les éventuelles complications associées connues, de proposer un encadrement socioéducatif approprié et, parfois, de nouveaux médicaments. De leur côté, les autres membres de la famille peuvent évaluer les risques pour leur descendance», relève la Dre Giacobino. Et le Dr Kosel d’ajouter: «C’est aussi une base pour envisager de nouveaux traitements, car ces personnes sont souvent défavorisées pour obtenir des soins adéquats et de qualité.»

Comment se déroule la prise en charge? Après un examen clinique et un entretien où l’intérêt, les enjeux et les conséquences de la démarche sont discutés avec le patient et les proches, l’indication éventuelle pour des tests génétiques ciblés est posée. «Plus la déficience intellectuelle est sévère, plus le risque d’anomalie génétique est grand», constatent les deux spécialistes. En trois ans, la consultation a réalisé quelque soixante analyses génétiques diagnostiques. «Dans un tiers des cas, on a trouvé la cause. C’est un taux de réussite considérable», se félicitent-ils. Un nombre qui va augmenter ces prochaines années avec la découverte régulière de nouveaux gènes impliqués.

Dossier génomique

La révolution génomique au coeur des soins
La génétique au service des cancers
Trouver les causes de la déficience intellectuelle
Maladies rares : prise en charge en réseau
Expliquer simplement la complexité

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La révolution génomique au cœur des soins

admin — Mon, 01 Apr 2019 11:13:20 +0000

Texte:

André Koller

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Bogsch & Bacco - Julien Gregorio

Inauguré en février, le Centre de génomique médicale offre une lueur d’espoir pour les patients en errance diagnostique ou dont les traitements ne sont pas efficaces.

Mardi 15 janvier, 10h, visioconférence, bâtiment Gustave Julliard. Les stores s’abaissent en silence derrière l’immense baie vitrée et plongent la salle dans une douce pénombre. Le projecteur s’allume. Un dossier médical s’affiche sur l’écran grand comme une toile de cinéma. Les visages de la quinzaine d’experts réunis autour de la table en V se nimbent de lumière bleue. «Voilà. Commençons!», s’exclame le Pr Marc Abramowicz, médecin-chef du Service de médecine génétique. Le premier genome board des HUG vient de démarrer.

Un genome… quoi? En fait, il s’agit d’un colloque interdisciplinaire où généticiens et spécialistes cliniques unissent leurs compétences pour débusquer le gène responsable d’une maladie, souvent rare. En cas de succès, le patient suivra un traitement adéquat ou, au minimum, mettra un nom sur sa pathologie, après des années d’errance médicale.

Pour comprendre la portée novatrice de cette séance inaugurale et mesurer le chemin parcouru, un retour dans le temps s’impose. Pas de beaucoup. Une vingtaine d’années. Souvenez-vous, au tournant du millénaire, après dix ans de travaux, l’ADN humain est décrypté de A à Z pour la première fois. Un nouveau continent biologique est cartographié.

Avancée fulgurante

Le hic au départ? Le coût: près d’un milliard de dollars. Mais l’histoire ne s’arrête pas là. Les progrès sont rapides. Dix ans plus tard, arrive le séquençage à haut débit. Si bien qu’aujourd’hui, la lecture complète d’un ADN prend trois semaines et coûte environ quatre mille francs. La progression est vertigineuse. Un peu comme si vingt ans après l’alunissage d’Apollo 11, des charters mettaient à portée de toutes les bourses un week-end romantique sur la Lune.

Ce développement fulgurant a posé les bases d’une véritable révolution médicale. Au fil des ans, par recoupement et analyse des bases de données biomédicales, les chercheurs découvrent les liens entre des mutations génétiques et des maladies. «À ce jour, des mutations dans quelque 4’000 gènes sont reliées à plus de 7’000 maladies. Et on trouve chaque année 200 nouveaux gènes dont l’altération est la cause d’une pathologie», se réjouit le Pr Abramowicz.

Un cas sur trois résolu

Pour que les personnes atteintes d’une maladie génétique bénéficient de ces nouvelles connaissances, les HUG ont inauguré en février 2019 le Centre de génomique médicale (CGEM). «Pour l’instant, sont traitées uniquement les affections monogéniques. C’est-à-dire celles causées par un seul gène défectueux. Elles concernent environ 5% des patients. Parmi ces derniers, certains n’ont pas le bon diagnostic et donc pas les bons traitements. D’autres, pas de diagnostic du tout. Les genome boards pilotes menés en 2018 ont résolu un tiers des cas examinés», poursuit le généticien.

Alors que les médias bruissent des annonces de laboratoires privés – outre Atlantique ou plus près de chez nous – promettant le Graal sur la base d’un simple frottis buccal, pourquoi créer un centre? Le Pr Abramowicz met en garde contre les miroirs aux alouettes: «La génomique est une science nouvelle et complexe. Les résultats d’une analyse de l’ADN contiennent encore beaucoup d’erreurs, d’inconnues et d’incertitudes. Pour en tirer autre chose que quelques vagues probabilités, il est indispensable de travailler avec les médecins.»

Et c’est là qu’interviennent les genome boards. Organisés dans le cadre du CGEM, ils ont lieu tous les mardis avec, à tour de rôle, quatre spécialités: la pathologie hépatobiliaire, l’oto-rhino-laryngologie, le neuro-développement et la cardiologie. À terme, le Pr Abramowicz souhaite les étendre à toutes les spécialités des HUG et les ouvrir aux praticiens de ville. Concrètement, ces colloques interdisciplinaires réunissent des spécialistes cliniques, pathologistes, radiologues, biologistes, bio-informaticiens et, bien entendu, généticiens autour d’une dizaine de cas difficiles ou non résolus. Soit environ 400 cas par année. «Nous n’examinons pas tout le génome, mais un panel de gènes de l’exome. En moyenne, plusieurs centaines de gènes. Après un premier tri, il reste une dizaine de candidats, qui seront présentés aux genome boards. La discussion avec les experts cliniques est indispensable pour trouver le coupable. Comme dans une enquête de police, on confronte les indices – le tableau clinique du patient – avec les profils des suspects, soit les gènes incriminés», illustre Eva Hammar Bouveret, biologiste et coordinatrice du CGEM.

Vers une médecine prédictive

Les genome boards sont au cœur de l’activité du CGEM. «Avec ce centre, nous faisons autrement et ouvrons à tout l’hôpital des prestations que la médecine génétique proposait déjà dans certaines disciplines de pointe (Consulter La génétique au service des cancers et Trouver les causes de la déficience intellectuelle). L’objectif est aussi de nous préparer aux importantes évolutions à venir en médecine prédictive et personnalisée», souligne le Pr Abramowicz. La première concerne essentiellement les maladies polygéniques, causées par des mutations dans plusieurs gènes. Comme l’infarctus, le diabète ou encore la sclérose en plaques. Dès lors, cela concerne 30% des patients touchés et non plus 5%. La seconde prévoit d’affiner les diagnostics classiques en fonction des caractéristiques génétiques de la pathologie.

Pour répondre à ces défis, le CGEM prépare la prochaine grande étape: le séquençage complet du génome au lieu des panels actuels. «Le CGEM constitue un investissement au départ. Mais à l’arrivée, si on évite une errance médicale à de nombreux patients et qu’ils reçoivent plus vite les bons traitements, on peut économiser jusqu’à 90 % des coûts de la santé», conclut le Pr Abramowicz.

Glossaire

GÉNOME : totalité de l’information génétique d’un individu. Une moitié est transmise par la mère. L’autre, par le père.

ADN : matériel sur lequel le génome est écrit.

GÈNE : unité de base du génome. En clinique, seuls les gènes qui codent des protéines sont examinés.

GÈNE RÉCESSIF : gène qui ne s’exprime que s’il est contenu à double dans le génome. Autrement dit, si le gène transmis par la mère et le père sont identiques

EXOME : La partie du génome qui code pour les protéines. Elle ne représente que 1,3% du génome.

SÉQUENÇAGE À HAUT DÉBIT : Méthode décryptant simultanément des milliers de fragments d’ADN. Le séquençage à haut débit est infiniment plus rapide que la technique classique (méthode de Sanger). Utilisé dans la recherche depuis 2000, son application clinique et diagnostique a démarré il y a moins de dix ans.

Du gène à la protéine

D’un point de vue clinique, seule la partie du génome appelée exome est intéressante. Car elle contient les gènes utilisés pour fabriquer des protéines. Comment? Les protéines sont des longues chaînes d’acides aminés, un genre de molécule dont il existe environ 500 variétés différentes. L’organisme en utilise vingt. Il les désigne chacun par un nom propre composé avec les lettres de l’ADN: A, T, C et G. Un gène n’est en fait rien d’autre qu’une liste de ces noms, énumérés comme sur une liste de commissions. Lorsqu’une cellule en reçoit une copie, elle l’utilise pour assembler les acides aminés dans le bon ordre, un par un. Une fois constituée, la chaîne se replie et forme une protéine, soit un objet tridimensionnel possédant certaines propriétés physicochimiques. Comme par exemple celle de pouvoir transporter du glucose jusqu’au cerveau (c’est la protéine GLUT-1).

L’ADN est recopié des milliards de fois. Ce processus n’est pas à l'abri d’erreurs: des noms peuvent être effacés, intervertis, mal «orthographiés», etc. Lorsque cela arrive des acides aminés manquent ou ne sont pas à leur place. Dans ce cas, la chaîne se replie mal, les propriétés de la protéine sont perdues ou déficientes et cela cause une maladie. On parle alors de mutation génétique. Par exemple, si GLUT-1 est mal conformée, le cerveau ne reçoit pas de glucose et la personne souffre d’une forme rare d’épilepsie.

Le genome board est un colloque interdisciplinaire où généticiens et spécialistes cliniques unissent leurs compétences pour débusquer le gène responsable d’une maladie, souvent rare.

Dossier génomique

La révolution génomique au coeur des soins
La génétique au service des cancers
Trouver les causes de la déficience intellectuelle
Maladies rares : prise en charge en réseau
Expliquer simplement la complexité

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Maladies rares: prise en charge en réseau

admin — Mon, 01 Apr 2019 10:54:55 +0000

Texte:

Giuseppe Costa

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Julien Gregorio

D’ici fin 2020, des centres pour maladies rares et des centres de référence verront le jour en Suisse.

Une maladie est rare lorsqu’elle touche moins de 5 personnes sur 10‘000. Elle est chronique, invalidante et peut mettre le pronostic vital en jeu. On en dénombre aujourd’hui entre 7‘000 et 8‘000, dont 80% sont d’origine génétique. Prises dans leur ensemble, elles touchent tout de même près de 600‘000 personnes en Suisse! Ces dernières sont souvent livrées à elles-mêmes, notamment en raison d’une errance diagnostique. Leur complexité a donné lieu à la création, en 2017, d’une Coordination nationale des maladies rares, la KOSEK – Koordination Seltene Krankheiten. Le point avec la Dre Loredana D’Amato-Sizonenko, médecin adjointe au Service de médecine génétique et responsable du portail romand des maladies rares.

Pulsations Quel est le rôle de la KOSEK?
Dre D’Amato-Sizonenko Elle a pour objectif de mettre en place, d’ici fin 2020, des centres pour maladies rares qui devront poser les diagnostics afin de réduire l’errance médicale et des centres de référence qui effectueront les prises en charge. Elle doit aussi créer un système de codage efficace pour ces maladies et établir un registre national pour disposer, entre autres, de données épidémiologiques.

Quels seront les centres pour maladies rares?
Sept sites hospitaliers, dont les HUG, ont manifesté leur intérêt pour obtenir ce label. Avec le Centre de génomique médicale, les HUG sont prêts, car ils disposent d’une plateforme diagnostique unique.

Que faut-il pour être désigné centre de référence?
Chaque centre devra mettre en place des réseaux entre hôpitaux, suivre un certain nombre de patients, offrir une approche multidisciplinaire et une bonne transition enfant-adulte, avoir une activité scientifique, participer à des essais cliniques et collaborer avec les associations de patients. Ces centres seront spécialisés dans un domaine particulier: neuromusculaire, métabolique, cardiaque, endocrinien, etc. Les HUG pourront se positionner comme centre de référence pour plusieurs groupes de maladies rares. À plus long terme, la reconnaissance sur le plan national devrait permettre à ces centres d’intégrer les réseaux européens de référence.

Quels sont les bénéfices pour le patient?
Comme les maladies rares nécessitent des efforts combinés, la valeur ajoutée réside dans une prise en charge multidisciplinaire où les différents spécialistes interviennent de façon coordonnée.

Un portail romand d’information

Les HUG ont mis en place en 2013, en collaboration avec le CHUV, le portail romand d’information sur les maladies rares. Il comporte notamment des fiches d’informations détaillées sur les maladies et les soutiens à disposition dans chaque région, comme les associations, groupes de parole, services sociaux, soins à domicile, aide administrative. Un service d’assistance téléphonique complète l’offre. Les HUG sont également le siège d’Orphanet Suisse depuis 2001, outil de santé publique donnant un accès gratuit à une information de haute qualité aux personnes vivant avec des maladies rares.

«On a enfin mis un nom sur ses difficultés»

L’enfance de Loris n’a rien d’une sinécure. À 4 ans, on lui diagnostique une épilepsie. Mais il souffre aussi de troubles du comportement, de difficultés d’apprentissage et de problèmes de motricité fine. Ses débuts scolaires sont difficiles. «Colérique et rebelle, il a du mal à être en groupe. Il rejoint une institution spécialisée», explique Lidia, sa maman.

Durant plusieurs années, Loris multiplie, sans succès, les traitements antiépileptiques. À 10 ans, en septembre 2017, il effectue un bilan approfondi pour son épilepsie réfractaire, incluant des analyses génétiques. Quelques mois plus tard, le verdict tombe: Loris est atteint d’un syndrome de déficit en transporteur du glucose de type 1, ou maladie de De Vivo. La mutation d’un gène, qui code pour une protéine transportant le sucre du sang au cerveau, est à l’origine de cette maladie rare qui explique l’ensemble de ses symptômes. «On a enfin mis un nom sur la cause des problèmes de notre fils, qui a commencé un nouveau traitement», commente Lidia. Il s’agit d’un régime cétogène, riche en lipides et pauvre en hydrates de carbone, qui permet un contrôle des crises.

Depuis septembre dernier, place à la crème, à la viande, aux œufs et autres poissons gras. «Fini les pâtes et les gâteaux: notre enfant ne peut manger que 20 grammes de glucides par jour! Nous sommes suivis par une diététicienne et un médecin dans cet exercice astreignant qui demande beaucoup d’organisation», relève la maman. Et d’ajouter: «Loris est extrêmement courageux de suivre ce régime qui a bouleversé son quotidien et sa vie sociale. De notre côté, nous participons de façon proactive à l’amélioration de sa vie de tous les jours et au suivi de son développement.»

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Mots clés:

La génétique au service des cancers

admin — Mon, 01 Apr 2019 10:35:12 +0000

Texte:

Giuseppe Costa

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Bogsch & Bacco

Les cancers sont des maladies génétiques, car ils résultent d’une atteinte de certains gènes dans les cellules tumorales.

Quelles en sont les causes? La plupart restent inconnues, mais l’âge, le mode de vie (tabac, alcool, etc.) et l’exposition à des agents externes (rayons UV, rayons X, produits chimiques, etc.) «abîment» l’ADN et provoquent les mutations liées aux cancers. «Ces mutations sont dites somatiques, car elles sont acquises au cours de la vie, s’accumulent et sont seulement observées dans les cellules cancéreuses. Il existe aussi des mutations constitutionnelles, inscrites dans notre patrimoine génétique et donc transmissibles d’une génération à l’autre, qui confèrent un haut risque de développer certaines tumeurs malignes. Ces mutations sont impliquées dans 5 à 10% de tous les cancers», relève le Pr Pierre Chappuis, médecin adjoint agrégé, responsable de l’Unité d’oncogénétique et de prévention des cancers.

Pour les formes dites héréditaires, cette unité propose une prise en charge sous forme d’un conseil génétique spécialisé. Il s’adresse aux familles dans lesquelles la maladie est fréquente, survenue à un jeune âge ou sur plusieurs générations. Les cancers du sein, de l’ovaire et du côlon sont les plus concernés. Aux HUG, quelque 400 nouvelles personnes consultent chaque année. Pour plus de 60 % d’entre elles, une analyse génétique est finalement proposée. «Les résultats sont expliqués en détail, ainsi que l’opportunité d’en informer les membres de la famille et les mesures de surveillance et de prévention recommandées», indique l’oncogénéticien.

Aujourd’hui, grâce aux séquenceurs à haut débit, on peut identifier les mutations dans plus de 400 gènes impliqués dans les cancers et extraire une masse de données génétiques directement de la tumeur. Elles sont décryptées lors d’un colloque pluridisciplinaire hebdomadaire (tumor board moléculaire) par des experts en pathologie moléculaire, oncologie, oncogénétique et bioinformatique.

«Cette nouvelle approche vise à prescrire un traitement personnalisé sur la base des caractéristiques génétiques du cancer», précise le Pr Chappuis. Elle s’adresse en priorité aux personnes qui ont épuisé les traitements standards (chirurgie, chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie, immunothérapie). Depuis septembre 2016, quelque 300 cas ont été discutés au tumor board moléculaire et 10 % ont bénéficié d’un traitement personnalisé.

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